(تقدير المتغيرات البايولوجية لعدد من الادوية باستخدام) رسالة ماجستير في جامعة تكريت

تمت مناقشة رسالة ماجستير في جامعة تكريت/كلية العلوم للطالب (جاسم حمد عبد) بعنوان (تقدير المتغيرات البايولوجية لعدد من الادوية باستخدام الكيمياء النظرية) .أجريت هذه الدراسة على عشرة مركبات دوائية لحساب وتقدير محب الدهون (log p) ودراسة التداخلات مع الالبومين والالانين ، تمت دراسة محب الدهون باستخدام برنامج (ChemOffice v .12 ) الخيار (Gaussian interface) من خلال طرق ميكانيك الكم بالإضافة إلى الميكانيك الجزيئي ،حيث استعملت للتنبؤ بقيمة مُحب الدهون(Lipophilicity) للمركبات الدوائية،تم إجراء الحسابات النظرية لـعشرة مركبات دوائية بواسطة الطرق شبه التجريبية(AM1 و PM3) وطريقة (HF / STO-3G) ،تم حساب الواصفات الثرموداينميكية مثل(طاقة الاوربيتالات الجزيئية HOMO و LUMO، طاقة الإعاقة S.E , الكسر المولي M.R, نقطة طاقة الصفر Z.P.E , الطاقة الكلية T.E، المحتوى الحراري Enth ، طاقة كبس الحرة F.E ، الطاقة الداخلية E ، السعة الحرارية CV ، الانتروبي S ،حرارة التكوين HF) ولعبت هذه المتغيرات دورًا مهمًا في التنبؤ بقيم لـlog p ، أظهرت نتائج هذه الدراسة باستخدام التحليل الانحداري المتعدد وجود علاقة ارتباط ممتازة بين القيم العمليةوالقيم التنبؤية حيث كانت قيمة معامل الارتباط (R = 0.95) لجميع الطرق،بينما كانت قيمة الخطأ المعياري للطرق (AM1) و (PM3) و(HF / STO-3G)، هو (0.018) و (0.218) و (0.179) على التوالي. كما تم دراسة تداخلات(Docking) هذه المركبات مع الالبومين ،عن طريق تخفيض الطاقة باستخدام الميكانيك الجزيئي (MM2)، لمعرفة مدى استقرار المعقد الناتج من عملية الارتباط ، حيث تم حساب طاقة الاعاقة الفراغية(T.E) للالبومين قبل وبعد الارتباط بالمركب الدوائي، أظهرت نتائج الدراسة أن أفضل المعقدات استقرار(اقل طاقة إعاقة) هو المعقد الثاني (Emtricitabine+albumin) حيث تبلغ قيمة طاقة الإعاقة له (kcal/mol9421.88-( ، كما تم حساب طاقة الارتباط الناتجة من تداخلات الأواصر الهيدروجينية وقوى فاندر فالز للمعقدات وأظهرت نتائج الحساب أن أفضل المعقدات الناتجة من التداخل هي (8 ، 6 ، 2 )أي (sulfdiazine+albumin) و(mafenide+albumin) و(Emtricitabine+albumin) حيث كانت طاقات الارتباط (-5.923 ، -5.440 ، -5.386) بالترتيب. تم ايضاً دراسة تداخلات المركبات الدوائية العشرة مع الالانين باستخدام برنامج(ChemOffice v .12)الخيار (GAMESS Interface) من خلال الطرق (AM1 و PM3) والطرق ](d,p) [HF / 3-21G و](d,p) [HF / 6-31G وطريقة   [DFT/6-31G(d,p)] ،حيث تم حساب مجموعة من المتغيرات منها متغيرات فراغية مثل(طاقة الاعاقة ،قوى فاندر فالز ، عزم ثنائي القطب)،ومنها متغيرات طاقية (الصلادة ، الجهد الالكتروني الكيميائي،دليل الالكتروفيلية الكروي ، طاقة اعلى اوربيتال ممتلئ Homo ،طاقة اوطأ اوربيتال فارغ Lumo،الطاقة الكلية) ، تم حساب الفجوة الطاقية(Homo –Lumo)التي تعبر عن نشاط الجزيئ ،حيث أظهرت ألنتائج أن أفضل المركبات نشاطاً(الأقل فجوة طاقية) للطريقة (AM1) هي للمركبات(1 ،4 ،7 ،8 ، 10) على التوالي للصيغة(A)والمركبات (2، 3 ، 5 ، 9 )للصيغة(B) والمركب(6) للصيغة(C)، وفي طريقة(PM3) كانت أفضل المركبات (1 ، 7) للصيغة(A) وكذلك المركبات (3, 4, 5, , 9، 10) للصيغة(B) والمركبات(2 ، 6 ) للصيغة(C)، اما في طريقة( (d,p)HF / 3-21G) فإن افضل النتائج كانت للمركبات(7 ، 8 ، 10 ) للصيغة(A) وكذلك المركبات (1 ،2 ،3 ،4 ،5 ،9) للصيغة (B) والمركب (6) للصيغة (C) ،وفي طريقة(d,p)HF / 6-31G) كانت أفضل النتائج للمركبات (5 ، 6 ، 7، 8) للصيغة(A) وكذلك اقل قيم للصيغة(B) تم الحصول عليها هي للمركبات(1،2 ،3 ، 4 ،9 ) ، واخيرا كانت افضل التداخلات لطريقة [DFT/6-31G(d,p)] هي للمركبات(2 ،3،4 ،5 ، 7 ، 9 ، 10 ) الصيغة (A) وكذلك المركبات (1 ، 8 ) للصيغة (B) والمركب (6) للصيغة C          

الاستنتاجات:

1- وجود تطابق كبير بين القيم التنبؤية لمُحب الدهون(log p) والقيم التجريبية الموجودة في الأدبيات حيث كان الفرق بين القيم التنبؤيه والقيم المستحصل عليها قليل وخصوصا في المركبات(2،6)وفي جميع الطرق،بالإضافة إلى قيمة معامل الإرتباط العالية.

2- من خلال نتائج التحليل الاحصائي وجد أن افضل المتغيرات تأثيراً في حساب محب الدهون(log p) هي طاقة كبس الحرة.

3- تُعد طريقة(HF/STO-3G) أكثر دقة في النتائح ويظهر ذلك من خلال قيمة معامل فيشر

4- يمكن الحصول على قيم (log p) النظرية للمركبات الدوائية المدروسة وكذلك المركبات المشابهة باستخدام المعادلات الإحصائية المُستحصل عليها.

5- حساسية المتغيرات المستعملة في الدراسة ويظهر ذلك من خلال تغير قيم معامل الإرتباط

6- إن طاقة الإعاقة الفراغية لها دور كبير في التأثير على عملية تداخل الألبومين مع المركب الدوائي.

7- هناك عدة قوى تؤثر في عملية الإرتباط بالألبومين إلا أن الأواصر الهيدروجينية من أكثر القوى تأثيراً .

8- إمكانية معرفة قوة الإرتباط بين البروتين والمركب الدوائي من خلال قيم طاقات الإرتباط

9- وجد أن عملية الإرتباط الجزيئي للألبومين تتماشى مع الأسس الكيميائية المعروفة من حيث تأثير الشحنات إذ أنه كلما زادت الشحنة السالبة زادت قوة الإرتباط.

10- انخفاض طاقة الإعاقة الفراغية والفجوة الطاقية للمركبات (B) الناتجة من التداخل مع الألانين وهذا يدل أنها الأفضل في التداخل.

11- إن الدوال الطاقية(Homo وLumo) من المتغيرات المهمه جدا في معرفة الإرتباط ويظهر ذلك من خلال اعتمادها في حساب الفجوة الطاقية التي يستدل منها على حصول التداخل

التوصيات:

1- إستعمال برامج حسابية مختلفة مثل(Gaussian ،   Spartean ، Hybar-chem ) في حساب (log p)

2- إستعمال طرق حسابية أخرى تمتلك مجموعات أساس أعلى في حساب وتقدير (log p)

3- دراسة مقارنة بين قيم عملية لـ(log p) وقيم تنبؤيه لمركبات مشابهة .

4- إدخال متغيرات أخرى في حساب (log p) ومعرفة تأثيرها من خلال معامل الإرتباط

5- إستعمال برامج أكثر تطوراً وحواسيب اكثر كفاءة في حسابات الإرتباط الجزيئي.

6- إستعمال بروتين مختلف عن الألبومين و مركبات دوائية مختلفة في دراسة الإرتباط الجزيئي

7- إدخال أحماض أمينية مختلفة عن الألانين في دراسة الإرتباط الجزيئي .

8- دراسة تداخل الألانين مع مركبات دوائية اخرى.

9- إدخال متغيرات أخرى في حسابات التداخل مع الألانين